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Das Forschungszentrum für das Kind FZK

Das Forschungzentrum (FZK) hat sich zum Ziel gesetzt, beste Ergebnisse in den relevanten Bereichen Prävention, Wiederherstellung und Heilung von Krankheiten, Verletzungen und Fehlbildungen zu erreichen, und zwar vom Neugeborenen bis zum Jugendlichen.

Erforschung von Immundefekten

 

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Die Erforschung der genetischen Grundlagen und der dazugehörigen Patho-physiologie von Immundefekten ist der zweite Schwerpunkt unserer Arbeit: Innerhalb der letzten Jahre haben wir nicht nur an internationalen Projekten zur Erforschung von neuen Immundefekten teilgenommen, sondern haben auch die eigene Forschung der Entschlüsselung der Pathophysiologie der septischen Granulomatose forciert.Die septische Granulomatose (Chronic Granulomatous Disease, CGD) beruht auf einem Defekt der angeborenen Immunität. Bei Patienten mit CGD besteht eine gestörte Funktion der NADPH Oxidase, die zu einer verminderten Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen führt. Die Folge ist eine ungenügende antimikrobielle Aktivität der Neutrophilen. Die Konsequenzen sind mannigfaltig: So ist nicht nur das intrazelluläre Killing über H2O2 und Granulaproteine, sondern auch das extrazelluläre Eliminieren von mikrobiellen Erregern mittels Auswerfen einer Art von Netz über die pathogenen Mikroben defekt (Neutrophil Extracellular Traps (NETs), bestehend aus DNA, Histonen und antimikrobiellen Proteinen). 

Dieses Modell diente in unserem Labor als Grundlage, um den Abwehrmechanismus der Neutrophilen gegenüber Schimmelpilzen (Aspergillus spp.) aufzuklären. Die Persistenz dieser Erreger innerhalb des Körpers bei eingeschränkter Fähigkeit zur Elimination von Aspergillus ist ein wesentlicher Bestandteil der Infektionspathologie bei CGD. Die Pilzbestandteile sind für eine intrazelluläre Elimination zu gross und benötigen deshalb die extrazellulären NETs um wirksam beseitigt zu werden. Wird der Immundefekt der CGD mittels Ersatz einer funktionierenden NADPH Oxidase durch eine Gentherapie korrigiert, kommt es zu einer signifikanten Verbesserung nicht nur der intrazellulären NADPH Oxidase-Aktivität, sondern es verbessert sich auch die Aspergillus Elimination durch das extrazelluläre NET und NET-assoziierte Calprotectin. 

Ferner konnten wir erstmals zeigen, dass die bei CGD möglichen exzessiven inflammatorischen Reaktionen (Granulombildung und Kolitis, 13) mit einer erhöhten Aktivität der pro-inflammatorischen Protease Caspase-1 und IL-1 Produktion in mononukleären Phagozyten einhergehen. Die Behandlung mit IL-1 Rezeptor Antagonisten führte ex vivo in Monozyten und in vivo bei einem Patienten mit CGD und Kolitis zu einer reduzierten IL-1 Produktion und Besserung der klinischen Symptomatik. 

Das aktuelle Forschungsthemengebiet im Bereich der Pathophysiologie der CGD umfasst einerseits die Aufklärung der Rolle der Makroautophagie bei Inflammation und Infektionen (Förderung durch Gebert Rüf Stiftung, Programm Rare Diseases – New approaches) und andererseits die vertiefte Analyse der Pathophysiologie der Hyperinflammation in Phagozyten (Förderung durch das Zurich Centre for Integrative Human Physiology (ZIHP) und die Rossi Stiftung Bern).​

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