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Kinderspital - Familienspital

Am Kinderspital Zürich stehen in allen Bereichen speziell geschulte Mitarbeitende bereit, um in kritischen Situationen oder im Spitalalltag kompetent Hilfe zu leisten.

Kongenitale (=angeborene) Neutropenien

 

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Die neutrophilen Granulozyten (Neutrophile) sind eine Untergruppe der Fresszellen (Phagozyten). Sowohl Kinder als auch Erwachsene haben normalerweise über 1'500 neutrophile Granulozyten pro µl Blut. Sie werden innerhalb von ca. 14 Tagen im Knochenmark aus blutbildeden Stammzellen gebildet. Da sie sich nur ca. 4-8 Stunden im Blut und danach nur ca. 3 Tage im Gewebe aufhalten und danach absterben, müssen ständig grosse Mengen an Neutrophilen gebildet werden (pro ml Blut ca. 100-150 Mio Neutrophile/Tag). Ihre Bildung wird unter anderem durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden-Faktor (= Granulocyte- Colony Stimulating Factor= G-CSF, link) reguliert, so dass bei Stresssituationen oder schweren Infekten mit Bakterien die Produktion der Neutrophilen bis auf ein 10faches gesteigert werden kann. Die Neutrophilen sind für die erste unspezifische Abwehrreaktion bei Infekten mit Bakterien sehr wichtig (siehe Makrophagen / Phagozyten und Immunsystem). Es wird ein leichter Neutrophilenmangel/Neutropenie (1’000-1'500 Neutrophile pro µl Blut) von einem mittelschweren Neutrophilenmangel/-penie (500-1'000 Neutrophile pro µl Blut) und einem schweren Neutrophilenmangel/-penie (unter 500 Neutrophile pro µl Blut) unterschieden. Es gibt verschiedene Ursachen für eine kongenitale Neutropenie, die im Folgenden erläutert werden:

Schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom)

Die schwere kongenitale Neutropenie tritt bei ca. 0,1 auf 100'000 Personen auf. Es handelt sich um einen Stop in der Ausreifung der Neutrophilen im Knochenmark, so dass sich kontinuierlich eine schwere Neutropenie mit Neutrophilenzahlen < 200 pro µl Blut zeigt.

Krankheitssymptome

Bei Patienten mit einer schweren kongenitalen Neutropenie fällt als erstes ein verzögerter Abfall der Nabelschnur (> 4 Wochen) auf, ebenso treten rezidivierende Fieberepisoden auf und bakterielle Infekte, vor allem mit Staphylokkokus aureus. Die Infekte betreffen vor allem die Ohren (Mittelohrentzündung), Lunge (Lungenentzündung) sowie Haut (Hautabszesse) und Schleimhäute (Zahnfleischentzündungen, Aphthen). Charakteristisch ist, dass sich meist kein oder wenig Eiter zeigt, da dieser beim Gesunden von abgestorbenen Neutrophilen gebildet wird.

Diagnose

Bei entsprechenden Krankheitssymptomen sollte man mehrfach im Blut die absolute Neutrophilenzahl bestimmen. Sollte das Blutbild eine schwere Neutropenie zeigen, muss anschliessend eine Untersuchung des Knochenmarks erfolgen. Hier sieht man einen Stopp der Ausreifung, d.h. man kann nur sehr frühe Entwicklungsstufen der Neutrophilen und keine späteren mehr nachweisen. Ausserdem lässt sich die Diagnose auch durch einen Nachweis von Mutationen in mittlerweile 6 bekannten Genen stellen.

Behandlung

Man kann die schwere kongenitale Neutropenie mit einem rekombinanten, d.h. künstlich hergestellten G-CSF behandeln, der einmal täglich unter die Haut (subkutan) gespritzt wird. Diese Behandlung kann von den Patienten oder ihren Eltern einfach erlernt und zuhause durchgeführt werden. Die einzige ursächliche Behandlung der Erkrankung ist nur mittels einer Knochenmarkstransplantation möglich. Diese ist indiziert bei Patienten, die nicht auf G-CSF ansprechen und Patienten, die im Verlauf der Erkrankung eine (Prä-)Leukämie entwickeln.

Prognose

Vor Einführung der Therapie mit G-CSF verstarben 2/3 aller Patienten bereits in der Kindheit. Die Prognose hat sich durch diese Therapiemöglichkeit deutlich verbessert. Trotzdem besteht ein Restrisiko z.B. an schweren Infektionen zu erkranken und zu versterben (ca. 0,8 % aller Patienten pro Jahr). Ausserdem wird die Prognose ebenfalls von dem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen des Knochenmarks (myelodysplastisches Syndrom, Leukämie) mitbestimmt. Das Risiko, eine solche Erkrankung zu entwickeln liegt bei ca. 10 % nach einer Beobachtungszeit von 5-6 Jahren. Es sind daher bei allen Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie jährliche Knochenmarksuntersuchungen zu empfehlen, um diese Komplikation frühzeitig zu erkennen.

Zyklische Neutropenie

Bei der zyklischen Neutropenie handelt es sich um eine angeborene Störung mit einer jeweils in Abständen von ca. 18-22 Tagen auftretenden spontanen Erniedrigung der Neutrophilen < 500 µl. Diese neutropenen Phasen halten ca. 4-8 Tage lang an. In der Zwischenzeit zeigen sich höhere Neutrophilen-Werte, mindestens über 500, meist über 1'000 pro µl. Zum Teil zeigen auch andere Zellreihen, wie die roten Blutzellen (Erythrozyten) oder die Blutplättchen (Thrombozyten) entsprechende parallele Schwankungen. Die Ursache für diese Störung konnte bisher nicht gefunden werden. Die zyklische Neutropenie tritt wie die schwere kongenitale Neutropenie ca. bei 0,1 pro 100'000 Personen auf.

Krankheitssymptome

Die Krankheitssymptome hängen von der Zeitdauer der Phase mit wenig Neutrophilen ab. Bei Patienten, die ein Neutrophilentief über 7 Tage zeigen, kann das schon in den ersten Lebensmonaten zu schweren bakteriellen Infekten führen. Bei Patienten, die nur wenige Tage erniedrigte Neutrophilenwerte haben, kann es länger dauern, bis die ersten Symptome auftreten. Auch hier zeigen sich wie bei der schweren kongenitalen Neutropenie Entzündungen der Haut (Abszesse) sowie der Schleimhäute (Zahnfleischentzündungen), Lymphdrüsen-, Ohren- oder Lungenentzündungen. Auch ein periodisch auftretendes Fieber kann einziges Krankheitssymptom einer zyklischen Neutropenie sein.

Behandlung

Bei einem regelmässigen Abfall der Neutrophilen-Werte unter 500 sollte auch bei der zyklischen Neutropenie eine Therapie mit G-CSF durchgeführt werden. Diese wird täglich unter die Haut (subcutan) gespritzt, was nach entsprechender Anleitung zuhause von den Patienten selber oder ihren Eltern durchgeführt werden kann. Durch diese Therapie wird der zyklische Verlauf nicht beeinflusst, jedoch die Neutrophilenzahlen auf ein höheres Niveau gebracht, d.h. die Tage mit Neutrophilenzahlen unter 500 pro µl Blut werden deutlich verringert.

Prognose

Die Prognose der zyklischen Neutropenie ist gut. Meist zeigt sich eine spontane Besserung der Symptomatik nach der Pubertät. Bei dieser Form der Neutropenie ist bisher kein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen des Knochenmarkes beobachtet worden.

Neutropenie bei Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS)

Beim Shwachman-Diamond-Syndrom handelt es sich um eine Erkrankung mit gestörter Funktion der Bauchspeicheldrüse und gestörter Blutbildung sowie mit Veränderungen des Knochengerüstes (metaphysäre Chondrodysplasie) und Kleinwuchs. Die Erkrankung tritt ca. bei 1 von 75'000 Personen auf.

Symptome

In den ersten Lebensjahren zeigt sich eine Gedeihstörung mit schlechtem Wachstum und unzureichender Gewichtszunahme. Später zeigt zusätzlich ungefähr die Hälfte aller Patienten zusätzlich eine Verdauungsstörung mit fettigen Durchfällen. Die Blutbildung im Knochenmark ist gestört, so dass ca. 1/5 aller Patienten eine Verringerung in allen Zellreihen (rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen wie Neutrophile, und Blutplättchen) zeigt und ein gutes Drittel jeweils eine Verringerung der roten Blutkörperchen (Anämie) und eine Verringerung der Blutplättchen (Thrombozytopenie). Fast alle Patienten (98 %) zeigen eine Neutropenie, die entweder kontinuierlich nachzuweisen ist oder intermittierend auftritt. Neben der Verringerung der Zahl der Neutrophilen ist deren Beweglichkeit (Chemotaxis) sowie die Kommunikation mit anderen Zellen gestört. Dies äussert sich in einer mehr oder weniger ausgeprägten Anfälligkeit für Infekte.

Diagnose

Die Diagnose wird gestellt durch den Nachweis einer Unterfunktion der Bauchspeicheldrüse, des entsprechend auffälligen Blutbildes und Knochenmarksbefundes. Weiterhin kann die Diagnose seit kurzem auch genetisch gestellt werden.

Behandlung

Patienten mit einem Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) sollten von einem Team von Spezialisten gemeinsam behandelt und betreut werden (Immunologen, Hämatologen und Gastroenterologen). Die Unterfunktion der Bauchspeicheldrüse kann mit Medikamenten (Pankreasenzyme) als Nahrungszusatz behandelt werden, so dass wieder ausreichend Fett aus der Nahrung aufgenommen wird. Je nach Ausprägung der Neutropenie sollte eine antibiotische Prophylaxe erfolgen. Eine prophylaktische Dauertherapie mit G-CSF kann nicht empfohlen werden, da noch unklar ist, in wie weit dies bei SDS zum vermehrten Auftreten von Komplikationen wie Krebserkrankungen des Knochenmarks (MDS oder Leukämie) führt. Die einzige mögliche ursächliche Therapie ist eine Knochenmarkstransplantation. Da diese bei Patienten mit SDS jedoch besonders kompliziert ist, sollte sie nur bei Auftreten von nicht mehr therapierbaren Knochenmarkveränderungen oder Krebserkrankungen des Knochenmarkes und nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Prognose

Die Prognose ist abhängig von der Ausprägung der Veränderungen des Blutbildes und dem Auftreten von Infekten sowie vom Auftreten von Komplikation wie Krebserkrankungen des Knochenmarks (besonders akute myeloische Leukämie). Das Risiko einer Leukämieentwicklung wird mit ca. 10 % angegeben.

Autoimmun-Neutropenie

Es handelt sich um eine Erkrankung, die meist im 5. bis 15. Lebensmonat erstmalig auftritt. Hierbei werden Neutrophile normal im Knochenmark gebildet aber vermehrt durch gegen sie gerichtete, vom Körper selbst gebildete Antikörper (Autoantikörper) zerstört. Dies führt zu einer meist mittelschwer ausgeprägten Neutropenie. Die genaue Ursache der Antikörperbildung gegen Neutrophile ist unbekannt.

Symptome

Je nach dem, wie ausgeprägt die Neutropenie ist, kann es wie auch bei den anderen Neutropenie-Arten, zu wiederholtem Fieber kommen und zu Infektionen vor allem der Haut, der Schleimhäute, der Ohren sowie der Lunge.

Diagnose

Die Diagnose kann gestellt werden durch Nachweis der spezifischen Autoantikörper. Es muss jedoch beachtet werden, dass bei ca. ¼ der Patienten dieser Nachweis nicht bei der ersten Untersuchung gelingt und in Einzelfällen auch bei wiederholten Untersuchungen der Antikörpernachweis kann nicht gelingt. In diesen Fällen sollte eine Knochenmarksuntersuchung stattfinden. Bei der Autoimmunneutropenie zeigt sich im Gegensatz zur schweren kongenitalen und zur zyklischen Neutropenie im Knochenmark eine normale Ausreifung der Neutrophilen. Lediglich die Zahl der fast fertigen Vorläuferzellen kann durch die Antikörper die gegen sie gerichtet sind bereits im Knochenmark vermindert sein.

Behandlung

Die Behandlung hängt vom Schweregrad der Infektionen ab. Manchmal muss eine antibiotische Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol durchgeführt werden. Falls nur vereinzelt bakterielle Infektionen auftreten, ist eine sogenannte Stand-by-Antibiotikatherapie im Falle von Fieber/Infektionen mit Amoxizillin/Clavulansäure ausreichend. Nur wenn sich trotz antibiotischer Prophylaxe weiter schwere bakterielle Infektionen zeigen und vor einem operativen Eingriff, sollte G-CSF eingesetzt werden.

Prognose

Die Prognose der Autoimmunneutropenie ist sehr gut. Zu 95 % zeigt sich eine spontane Besserung der Erkrankung zwischen dem 2. und 4. Lebensjahr. Bei Patienten ohne spontane Besserung, sollte eine Knochenmarksuntersuchung erfolgen.

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